Moléculas reguladas con luz para aliviar síntomas del dolor crónico

El dolor crónico es aquel que no responde a una causa puntual en el tiempo y se prolonga más allá de seis meses o, incluso, años. A veces es difícil determinar su origen, que puede ser tanto fisiológico como emocional, y va acompañado de síntomas como hipersensibilidad al dolor, ansiedad y comportamiento depresivo. No tiene cura, su tratamiento es difícil y los fármacos actuales no consiguen aliviar los síntomas.

Dos trabajos publicados recientemente han hallado posibles dianas para aliviar algunos de los síntomas del dolor crónico. Se trata de dos receptores cerebrales, el mGlu5 y el mGlu4. El acrónimo  mGlu es la abreviatura de “receptor metabotrópico de glutamato”. Ambos receptores se hallan en la amígdala, una zona del cerebro relacionada con la sensación de dolor y con las emociones negativas.

Los científicos han descubierto que actuando sobre uno u otro de esos receptores, se consigue regular la transmisión del dolor. En ambos casos, lo interesante del trabajo no son sólo las dianas sino la estrategia utilizada, la fotofarmacología, que consiste en el control de la actividad de los fármacos mediante la aplicación de luz.

Concretamente, los científicos han usado moléculas fotoconmutables, desarrolladas en los laboratorios del IQAC-CSIC. Se trata de moléculas que cambian su estructura cuando se las irradia con luz, alternando entre una forma activa y otra inactiva, como si se tratara de un interruptor. Este cambio producido al exponer las moléculas a una banda concreta de luz provoca un cambio en la estructura, lo que permite que se acoplen o no a los neuroreceptores y modulen su actividad.

Efecto analgésico y reducción de la ansiedad

Así, en el primero de los trabajos, publicado en la revista ACS Central Science, los científicos del CSIC en colaboración con el equipo del doctor Pau Gorostiza del Instituto de Bioingeniería de Catalunya (IBEC), han obtenido una serie de fenilazopiridinas, moléculas que actúan sobre el receptor mGlu5.

Los ensayos, realizados sobre células y sobre larvas de peces cebra, demuestran que la administración localizada de luz y de las fenilazopiridinas fotoconmutables tiene efectos sobre la actividad de los receptores mGlu. El movimiento de las larvas de pez cebra permite inducir los efectos del compuesto sobre emociones asociadas al dolor crónico, como la ansiedad. Este  efecto depende de la iluminación, lo que demuestra, explican los científicos, que se puede regular con luz la actividad biológica de las moléculas sobre el receptor mGlu5. Además, el trabajo también  demuestra que la acción de la luz y moléculas fotoconmutables en tejidos localizados, incluyendo el cerebro en ratones vivos, puede regular su efecto analgésico.

Reducción síntomas asociados al dolor crónico

En el segundo trabajo, publicado en la revista Molecular Psychiatry, realizado en colaboración con el equipo del doctor Cyril Goudet, del Instituto de Genómica Funcional del Centro Nacional para la Investigación Científica de Francia (CNRS), los científicos han descubierto que la activación de los receptores mGlu4 consigue aliviar de forma rápida algunos de los síntomas emocionales relacionados con el dolor persistente. Este avance ha sido posible  mediante la utilización combinada de moléculas fotoconmutables que se acoplan con los receptores mGlu4 y la iluminación de la amígdala. En este caso, el trabajo se ha realizado en ratones que manifiestan síntomas similares a los que aparecen en pacientes de dolor crónico.

Contribución de la UAB

Las contribuciones del Laboratorio de Neurofarmacología Molecular y Bioinformática que dirige Jesús Giraldo (Institut de Neurociències i Unitat de Bioestadística, UAB) se centran en el análisis por medios computacionales del mecanismo de acción de los neurotransmisores y de los trastornos y enfermedades que el mal funcionamiento de sus receptores puede causar.

Nuestros análisis incluyen modelos 3D de estos receptores en su entorno celular y simulaciones de dinámica molecular para examinar la influencia activadora o inhibidora que las moléculas endógenas o los ligandos de síntesis ejercen sobre ellos. Estos análisis permiten el diseño racional de nuevos ligandos que pueden potencialmente derivar en fármacos en el futuro.

Estos resultados, a pesar de encontrarse en un estadio preliminar, resultan prometedores y demuestran las posibilidades de desarrollo futuro de terapias basadas en la fotofarmacología. En estos trabajos han participado el Instituto de Química Avanzada de Catalunya (IQAC- CSIC), la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), la Universidad de Barcelona, el Centro de Investigación Biomédica en Red de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN) y la Innsbruck Medical University, y son parte de un proyecto colaborativo que incluye los laboratorios de Jesús Giraldo (UAB), Amadeu Llebaria (CSIC), Pau Gorostiza (IBEC), Francisco Ciruela (UB), Ferdinando Nicoletti (La Sapienza) y Cyril Goudet y Jean-Philippe Pin (IGF).