Más agregación de proteínas no siempre implica mayor toxicidad en Párkinson
Una investigación internacional con participación de la UAB ha estudiado cómo influye la interacción de factores genéticos y ambientales en la formación y propagación de agregados de una proteína, la alfa-sinucleína, relacionada con la enfermedad de Párkinson.
El estudio se ha realizado en cultivos neuronales de rata sobre una de las seis mutaciones de aSyn relacionadas con las formas familiares, más tempranas y agresivas, de Párkinson, la H50Q, que los investigadores han identificado como la más activa en la formación y transmisión de agregados en presencia de un factor ambiental relacionado con estados de neurodegeneración como es el cobre.
Los investigadores han comparado esta actividad con la de la mutación sin cobre y con la forma natural de la proteína con o sin el metal. La agregación de la variante natural de aSyn está asociada a las formas llamadas espontáneas de Párkinson, que suelen aparecer a partir de los sesenta años.
Los resultados muestran que la combinación de la variante mutada con cobre es la que produce más agregados y que estos se propagan más rápidamente, creando cuerpos de inclusión en el citoplasma y en el núcleo de la célula. Pero, contrariamente a lo que se podría pensar, son menos tóxicos y dañinos para las neuronas que los generados por las otras combinaciones estudiadas.
“Siempre se ha pensado que la causa última de las sinucleinopatías era la agregación de la aSyn. Aquí hemos constatado que esta agregación y su propagación no siempre es la responsable de la toxicidad y de la muerte neuronal”, explica Salvador Ventura, profesor del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular e investigador del IBB que ha participado en el estudio. “Es posible que estas formas de inclusión que vemos en el núcleo celular sean sólo un espejo de la presencia de agregados fuera de la célula. Las que se transmiten al núcleo podrían ser las menos tóxicas, mientras que las más dañinas ya no llegaríamos a verlas, porque matarían antes las células, impidiendo su transmisión”.
Estas nuevas aportaciones sobre los mecanismos patológicos asociados a la agregación de la aSyn suponen una nueva vía para el estudio de futuras estrategias terapéuticas, alternativas o coadyuvantes a las terapias antiagregacionales actuales. También contribuyen a esclarecer por qué diferentes personas afectadas por las distintas variantes de la proteína pueden no responder igual, en función de la presencia o no de factores ambientales.
La investigación, publicada en PNAS, es la primera que estudia cómo interactúan conjuntamente factores genéticos y ambientales en diferentes especies de aSyn a la vez. Ha sido liderada por Anna Villar-Piqué, doctora por la UAB e investigadora del Centro Médico Universitario de Göttingen y por el doctor Tiago Outeiro, director del departamento de neurodegeneración de este centro.
Artículo:
Villar-Piqué A, Lopes da Fonseca T, Sant'Anna R, Szegö ÉM, Fonseca-Ornelas L, Pinho R, Carija A, Gerhardt E, Masaracchia C, Abad Gonzalez E, Rossetti G, Carloni P, Fernández CO, Foguel D, Milosevic I, Zweckstetter M, Ventura S, Outeiro TF. Environmental and genetic factors support the dissociation between a-synuclein aggregation and toxicity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Oct 5. pii: 201606791. [Epub ahead of print]. DOI:10.1073/pnas.1606791113