Més agregació de proteïnes no sempre implica major toxicitat en Pàrkinson
Una recerca internacional amb participació de la UAB aporta llum nova sobre com la interacció dels factors genètics i dels ambientals influeix en la formació i la propagació d’agregats d’una proteïna, l’alfa-sinucleïna, relacionada amb la malaltia de Pàrkinson.
L’estudi s’ha realitzat en cultius neuronals de rata sobre una de les sis mutacions d’aSyn relacionades amb les formes familiars, més primerenques i agressives, de Pàrkinson, l’H50Q, que els investigadors han identificat com la més activa en la formació i transmissió d’agregats en presència d’un factor ambiental relacionat amb estats de neurodegeneració com és el coure.
Els investigadors han comparat aquesta activitat amb la de la mutació sense coure i amb la forma natural de la proteïna amb o sense el metall. L’agregació de la variant natural d’aSyn està associada a les formes anomenades espontànies de Pàrkinson, que solen aparèixer a partir dels seixanta anys.
Els resultats mostren que la combinació de la variant mutada amb coure és la que produeix més agregats i que aquests es propaguen més ràpidament, creant cossos d’inclusió al citoplasma i al nucli de la cèl·lula. Però, contràriament al que es podria pensar, són menys tòxics i menys danyosos per a les neurones que els generats per les altres combinacions estudiades.
“Sempre s’ha pensat que la causa última de les sinucleïnopaties era l’agregació de l’aSyn. Aquí hem constatat que aquesta agregació i la seva propagació no sempre és la responsable de la toxicitat i de la mort neuronal”, explica Salvador Ventura, professor del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular i investigador de l’IBB que ha participat en l’estudi. “És possible que aquestes formes d’inclusió que veiem al nucli cel·lular siguin només un mirall de la presència d’agregats fora de la cèl·lula. Les que es transmeten al nucli podrien ser les menys tòxiques, mentre que les més danyoses ja no arribarien a veure-les, perquè matarien abans les cèl·lules, impedint la seva transmissió”.
Aquestes noves aportacions sobre els mecanismes patològics associats a l’agregació de l’aSyn suposen una nova via per a l’estudi de futures estratègies terapèutiques, alternatives o coadjuvants a les teràpies antiagregacionals actuals. També contribueixen a esclarir per què diferents persones afectades per les distintes variants de la proteïna poden no respondre igual, en funció de la presència o no de factors ambientals.
La recerca, publicada a PNAS, és la primera que estudia com interactuen conjuntament factors genètics i ambientals en diferents espècies d’aSyn alhora. Ha estat liderada per Anna Villar-Piqué, doctora per la UAB i investigadora del Centre Mèdic Universitari de Göttingen i pel doctor Tiago Outeiro, director del departament de neurodegeneració d’aquest centre.
Article:
Villar-Piqué A, Lopes da Fonseca T, Sant'Anna R, Szegö ÉM, Fonseca-Ornelas L, Pinho R, Carija A, Gerhardt E, Masaracchia C, Abad Gonzalez E, Rossetti G, Carloni P, Fernández CO, Foguel D, Milosevic I, Zweckstetter M, Ventura S, Outeiro TF. Environmental and genetic factors support the dissociation between a-synuclein aggregation and toxicity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Oct 5. pii: 201606791. [Epub ahead of print]. DOI:10.1073/pnas.1606791113