Nuevo abordaje metodológico para el diseño de fármacos más precisos contra la amiloidosis por transtiretina
Un equipo de investigación internacional ha revelado nuevos mecanismos moleculares asociados a las mutaciones patogénicas de una proteína, la transtiretina, que causan la amiloidosis por transtiretina (ATTR), un grupo de enfermedades progresivas fatales. Los resultados, obtenidos gracias a una nueva aproximación metodológica, abren la puerta al desarrollo de fármacos con mayor potencial terapéutico, diseñados específicamente para las variantes de la proteína asociadas a esta enfermedad. El estudio se ha publicado en la revista PNAS.
La investigación la han liderado investigadores del Instituto de Biotecnología y de Biomedicina de la Universitat Autònoma de Barcelona (IBB-UAB) y de la Universidad de Washington en St. Louis, en Estados Unidos.
La transtiretina (TTR) es una proteína que se produce principalmente en el hígado y, en menor medida, en el cerebro. Una serie de mutaciones genéticas provocan el mal plegamiento y la agregación de TTR, que se acumula como fibras amiloides en diversos tejidos. Esta acumulación causa un conjunto de trastornos clínicos progresivos y fatales, conocidos como amiloidosis por transtiretina (ATTR), que pueden afectar al sistema nervioso, al corazón y a otros órganos vitales.
El estudio en alta resolución mediante difracción por rayos X ha permitido determinar más de 300 estructuras de TTR, pero estas ofrecen una imagen estática de la proteína y no capturan los efectos que las mutaciones patogénicas causan en la estabilidad y la conformación de TTR. Se han desarrollado algunas pequeñas moléculas (ligandos de unión) que contrarrestan los efectos de estas mutaciones, pero los fármacos aprobados actualmente presentan una actividad genérica y no ofrecen una respuesta terapéutica específica para las diversas variantes fenotípicas de la enfermedad. Esto pone de manifiesto la necesidad de diseñar nuevos estabilizadores adaptados a cada mutación concreta.
En esta investigación los especialistas han abordado el estudio de las mutaciones patogénicas de TTR con una nueva aproximación metodológica que les ha permitido hacer hallazgos importantes respecto a los cambios conformacionales causados por las mutaciones patogénicas de TTR y, especialmente, cómo sus ligandos estabilizadores contrarrestan estos efectos. Este método proporciona una visión dinámica del mecanismo de acción, comparable a una «película» en lugar de una imagen fija.
«Aplicando la espectrometría de masas (MS) combinada con dos técnicas bioquímicas, como son el intercambio hidrógeno-deuterio (HDX) y la oxidación fotoquímica rápida de proteínas (FPOP), hemos podido observar los cambios en la conformación inducidos tanto por las mutaciones como por la unión de los ligandos, que resultan invisibles para la cristalografía de rayos X», explica Irantzu Pallarès, investigadora del grupo Plegamiento de Proteínas y Enfermedades Conformacionales de la UAB.
«Hemos revelado mecanismos de desestabilización hasta ahora ocultos, lo que abre un nuevo terreno para el diseño de estabilizadores específicos para cada mutación, con un potencial terapéutico significativamente mejorado. El diseño de nuevos ligandos debería considerar, pues, las características dinámicas de cada variante patogénica de TTR», señala Salvador Ventura, catedrático del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, investigador del IBB-UAB y director del Instituto de Investigación e Innovación Parc Taulí (I3PT).
Incorporar técnicas basadas en MS para el descubrimiento de fármacos para las ATTR acelerará el desarrollo de inhibidores capaces de prevenir la agregación de las variantes asociadas a la enfermedad de una forma mucho más precisa, concluyen los investigadores.
Artículo de referencia: F. Pinheiro, R. Kant, S. Chemuru, N. Varejão, A. Velázquez-Campoy, D. Reverter, I. Pallarès, M. L. Gross, i S. Ventura, «Mass spectrometry footprinting reveals how kinetic stabilizers counteract transthyretin dynamics altered by pathogenic mutations», Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 123 (1) e2519908122, https://doi.org/10.1073/pnas.2519908122 (2026).