Nova molècula per combatre l'amiloïdosi per transtiretina
Investigadors de l'IBB-UAB han desenvolupat una molècula de segona generació que millora de manera significativa l’estabilització i la inhibició de l’agregació de les proteïnes implicades en l’amiloïdosi per transtiretina (ATTR), un conjunt de malalties degeneratives minoritàries.
La nova molècula, anomenada PITB (pharmacookinetically improved TTR binder), és resultat d’una sèrie d’estudis destinats a millorar tant l’activitat com el perfil farmacocinètic del Tolcapone, un fàrmac que el mateix grup d’investigadors va proposar l’any 2016 per al tractament de les ATTR i que en l’actualitat es troba ja en assajos clínics de fase 2.
Les ATTR són un grup de malalties provocades per l’acumulació de dipòsits amiloïdòtica de la proteïna transtiretina (TTR). Quan la TTR es torna inestable a causa de mutacions genètiques o de l’envelliment es formen dipòsits que poden acumular-se en diversos òrgans del cos, principalment al cor i als nervis perifèrics.
En dos estudis publicats recentment al Journal of Medicinal Chemistry i a l’European Journal of Medicinal Chemistry, els investigadors han descrit el disseny i la síntesi del PITB i com la seva estructura s’uneix amb una afinitat molt més potent i major selectivitat que el Tolcapone a la TTR, tant amb la forma natural de la proteïna com amb les dues mutacions més comunes i clínicament rellevants, com són les associades a la polineuropatia amiloïdòtica familiar i a la cardiomiopatia amiloïdòtica familiar.
El nou compost estabilitza i inhibeix de manera significativa l’agregació de la TTR i mostra una activitat estabilitzadora més gran en el plasma humà, especialment dels individus afectats de polineuropatia amiloïdòtica familiar. A més, els investigadors destaquen que el PITB exhibeix una excel·lent farmacocinètica i biodisponibilitat oral, sense indicis d’hepatotoxicitat en cultius cel·lulars.
Salvador Ventura, catedràtic de Bioquímica i Biologia Molecular i director del Grup d'Estructura i Agregació de Proteïnes a l'IBB, assenyala que “el compost PITB reuneix totes les característiques desitjades per ser un dels fàrmacs més efectius en la lluita contra les ATTR, i a més a un preu més assequible que qualsevol alternativa actual”.
Els investigadors esperen ara aconseguir nou finançament per dur a terme proves d’eficàcia i de toxicitat in vivo, així com estudis de formulació. A més, preveuen la creació d’una empresa derivada per avançar cap als primers assajos clínics, que es durien a terme als hospitals de Son Llàtzer i de la Vall d’Hebron.
Articles:
Pinheiro, F., Pallarès, I., Peccati, F., Sánchez-Morales, A., Varejão, N., Bezerra, F., Ortega-Alarcon, D., Gonzalez, D., Osorio, M., Navarro, S., Velázquez-Campoy, A., Almeida, M., Reverter, D., Busqué, F., Alibés, Ramon., Sodupe M & Ventura, Salvador. (2022). «Development of a Highly Potent Transthyretin Amyloidogenesis Inhibitor: Design, Synthesis, and Evaluation». Journal of Medicinal Chemistry. 65. 14673-14691. 10.1021/acs.jmedchem.2c01195
Pinheiro, F., Varejão, N., Sánchez-Morales, A., Bezerra, F., Navarro, S., Velázquez-Campoy, A., Busqué, F., Almeida, M., Alibés, R., Reverter, D., Pallarès, I & Ventura, S. (2023). «PITB: A high affinity transthyretin aggregation inhibitor with optimal pharmacokinetic properties». European Journal of Medicinal Chemistry. 261. 115837. 10.1016/j.ejmech.2023.115837.