El líquid cefaloraquidi permetrà el diagnòstic de tumors cerebrals

 
​El grup de recerca d’Expressió Gènica i Càncer, del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), liderat pel professor de la UAB Joan Seoane, acaba de publicar a la revista Nature Communications un estudi pioner en què es demostra per primer cop que l’anàlisi del líquid cefaloraquidi (LCR) pot ser crucial per al pronòstic, el tractament i el monitoratge dels tumors cerebrals.

Gran part d’aquesta recerca s’ha fet utilitzant la tècnica ddPCR (digital droplet PCR) al Laboratori de Luminescència i Espectroscòpia de Biomolècules de la UAB, l’únic servei científicotècnic a Espanya que disposa d’aquesta tecnologia oberta a tota la comunitat científica.

Les concentracions d’ADN tumoral circulant dels tumors del sistema nerviós central són molt baixes en el plasma, però molt elevades en el LCR. Dur a terme una biòpsia líquida en el LCR, que s’obté per punció lumbar, és una tècnica molt menys agressiva que les emprades fins avui en dia per extreure mostres de teixit cerebral, que són més invasives i comporten un risc més elevat per al pacient.
 
Aquest estudi s’ha dut a terme en part per una beca que l’Associació Espanyola Contra el Càncer (AECC) va atorgar a Joan Seoane i que ha permès dur a terme tots els estudis fins a demostrar la viabilitat d’aquesta idea, que canviarà sens dubte el curs de l’estudi del càncer i les metàstasis cerebrals. A més, s’ha vist que aquest ADN tumoral circulant també pot facilitar i complementar el diagnòstic de la carcinomatosi leptomeníngea.
 
Conèixer el tipus de tumor i les seves característiques és imprescindible per poder tractar qualsevol tumor de forma específica i efectiva. Fins avui en dia, l’extracció de teixit de tumor cerebral per a analitzar-lo es feia amb una biòpsia per punció o cirurgia, cosa que per se ja comportava un risc per al pacient i la possibilitat de no accedir a una part representativa del tumor. Durant l’últim any s’ha desenvolupat amb èxit una nova tècnica, la biòpsia líquida, que permet detectar les mutacions específiques d’un tumor mitjançant una mostra de plasma en què hi ha l’ADN tumoral circulant i, segons els últims estudis, amb un millor rendiment que la biòpsia clàssica de teixit. És una tècnica molt menys invasiva que facilita el procediment, es pot repetir per mantenir el seguiment del tumor i permet caracteritzar cada càncer. "Amb aquest punt de partida i els resultats que s’estaven publicant hem buscat la manera de poder aplicar aquest tipus de biòpsia líquida al càncer cerebral i a les metàstasis cerebrals precisament per les dificultats d’accedir-hi", explica el Dr. Joan Seoane, director del programa d’Investigació Translacional del VHIO, profesor ICREA i professor associat de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) que ha liderat l’estudi.
 
La biòpsia líquida en plasma és molt útil en casos de càncer de còlon metastàtic, càncer de mama i de pulmó però, tanmateix, no té tant d’èxit amb els tumors cerebrals, per múltiples causes. “La nostra principal limitació era que els nivells d’ADN tumoral circulant dels tumors cerebrals són molt baixos en el plasma. Però vam plantejar la hipòtesi que, ja que el cervell disposa del seu propi circuit tancat de fluid circulant –el líquid cefaloraquidi (LCR)–, que banya l’encèfal i la medul·la espinal, i que està en contacte directe amb les cèl·lules tumorals, podria ser que el LCR fos una bona font d’ADN tumoral”, explica el Dr. Seoane; "efectivament, en el LCR vam trobar ADN tumoral circulant a nivells tan alts que ens permeten detectar i caracteritzar tumors amb alta sensibilitat”.
 
El glioblastoma és el tumor cerebral maligne més agressiu i comú. Una de les característiques del glioblastoma és que el tumor sempre reapareix al cap d’un temps i sobre ell pesen dificultats terapèutiques per escassetat d’opcions i dificultats d’accés al tumor. Un cop s’ha diagnosticat, s’opera per ressecar-lo quirúrgicament com a primer pas del tractament i posteriorment el pacient rep tractaments de radioteràpia i quimioteràpia, sobre la base de les característiques detectades en el tumor extret i les seves biòpsies prèvies. Tanmateix, el tumor torna a aparèixer gairebé sempre i, quan ho fa, sol presentar alteracions genètiques diferents de les del tumor primari. Això limita les possibilitats terapèutiques per tractar aquest nou tumor si no se’n duu a terme un nou estudi, perquè podria ser diferent de l’anterior i requerir un tractament diferent. Tornar a fer biòpsies en un cervell ja intervingut afegeix molta complexitat al procés. “Gràcies a la suma d’èxits en l’aplicació de la biòpsia líquida de plasma en altres tumors, l’ús de l’ADN tumoral circulant en el LCR com a biòpsia líquida per a tumors cerebrals podria ser un mètode molt menys invasiu que la biòpsia estàndard en teixit per a caracteritzar les alteracions genètiques del nou tumor. Aquesta nova aproximació a la biòpsia líquida en LCR pot ajudar a plantejar, en algunes ocasions, un nou tractament experimental però més específic i per tant potencialment més adequat, cosa que a més podria millorar les respostes clíniques a fàrmacs dirigits”, explica el Dr. Josep Tabernero, director del VHIO i Cap del Servei d’Oncologia Mèdica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron, que ha fet nombroses aportacions al nou camp de la biòpsia líquida.
 
Un altre problema en què l’estudi posa el focus és la carcinomatosi leptomeníngea. Es tracta d’una infiltració tumoral de la fina pel·lícula que recobreix tot l’encèfal i la medul·la espinal i que apareix per metàstasi d’altres tumors. Diagonosticar-la és complex, ja que com que es tracta d’una capa finíssima, les proves d’imatge no la fan gaire evident i per punció lumbar la possibilitat de "captar" una cèl·lula tumoral per al seu estudi diagnòstic és difícil. “El líquid cefaloraquidi capta millor les mutacions dels pacients amb tumors cerebrals que el plasma, i la possibilitat d’estudiar fragments d’ADN en aquest fluid, amb la biòpsia líquida que hem dut a terme, amplia enormement les possibilitats diagnòstiques, d’estratificació basada en el perfil genètic i de monitoratge de pacients, ja que es tracta d’una tècnica mínimament invasiva. A més els nostres resultats podran traduir-se en beneficis clínics per a pacients amb tumors cerebrals”, apunta Leticia De Mattos-Arruda, primera signant de l’article i membre de l’equip de Joan Seoane.
 
 
Tumors primaris i metàstasis cerebrals, tumors genèticament diferents
 
La metàstasi és la causa més comuna de les morts per càncer i els tumors cerebrals que es formen a través d’aquest procés són deu vegades més comuns que els càncers primaris. Els pacients amb metàstasi cerebral tendeixen a presentar un mal pronòstic de la malaltia i no solen respondre als tractaments. Cada any se’n diagnostiquen 200.000 casos només als Estats Units i la mitjana de supervivència és de 3 a 27 mesos després de la metàstasi. Estudis recents han demostrat que, a causa de l’ambient del tumor, les metàstasis cerebrals evolucionen de forma independent i desenvolupen alteracions genètiques comunes que, en la meitat dels casos, no es detecten en el tumor primari. Això explica per què el tractament usat per al tumor primari no acostuma a funcionar contra la metàstasi. “Aquest nou avenç canvia el rumb dels tumors cerebrals, siguin primaris, recidives o metàstasis. Ho vèiem fa poc en un estudi en el qual vam participar, i que va evidenciar que el 53% de les metàstasis cerebrals presenten alteracions genètiques diferents de les que s’havien trobat en les primeres biòpsies dels tumors primaris”, exposa el Dr. Seoane.
 
Un pas de gegant cap a l’oncologia de precisió en tumors cerebrals
 
El Dr. Seoane i el seu equip ofereixen ara una solució a aquest problema: “la identificació d’aquestes alteracions mitjançant l’ADN tumoral circulant en el LCR permetrà conèixer les característiques de les metàstasis cerebrals i facilitarà el desenvolupament de tractaments personalitzats contra elles”, afirma Joan Seoane.
 
A més, la biòpsia líquida per a tumors cerebrals obre una nova i pionera via de recerca en biomarcadors que permetin seguir l’evolució de la malaltia. “Aquest estudi de l’ADN circulant del tumor ens permet seguir els tumors a través de biòpsies líquides fetes amb LCR procedent d’una punció lumbar, i es converteix així en una eina potencial per estratificar els pacients, valorar-ne el pronòstic, supervisar-ne els tractaments i monitoritzar la seva evolució d’una manera mínimament invasiva”, afegeix el Dr. Tabernero. El monitoratge del tumor permetrà avaluar l’efecte del tractament i valorar l’efectivitat dels fàrmacs a mesura que el càncer avança.
 
En l’escenari actual de l’oncologia, aquesta tècnica, única al món i desenvolupada al VHIO, apunta a ser primordial en els futurs diagnòstics i tractaments dels tumors al cervell i està cridada a canviar la pràctica clínica d’aquest tipus de càncer.