Determinada l'estructura complexa dels receptors relacionats amb els efectes addictius dels opioides

La recerca ha estat coordinada pels investigadors Vicent Casadó, de l’Institut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (UB-IBUB); Leonardo Pardo, del Departament de Pediatria, Obstetrícia i Ginecologia i de Medicina Preventiva i Salut Pública de la UAB; Leigh Daniel Plant, de la Universitat Northeastern de Boston (EUA), i Sergi Ferré, de l’Institut Nacional sobre l’Abús de Drogues (EUA). Aquest estudi preclínic, basat en l’ús de models cel·lulars i diverses tècniques biofísiques, bioquímiques i farmacològiques capdavanteres (com la microscòpia de fluorescència de reflexió interna total, TIRFM), ha estat destacat pel seu interès científic al web de l’Institut Nacional sobre l’Abús de Drogues.

Receptors, macroestructures i activitat farmacològica

Els receptors Gal1R i MOR pertanyen a la família de receptors acoblats a proteïnes G (GPCR) que participen en la transducció de diferents senyals cel·lulars i el control de funcions essencials de les cèl·lules. Aquestes estructures poden formar dímers —homodímers o heterodímers— que posseeixen propietats funcionals i farmacològiques diferents de les que tenen els seus components per separat.

El treball presenta diferents evidències in vitro que, en cultius cel·lulars, els receptors Gal1R i MOR prefereixen formar uns complexos homodimèrics (MOR-MOR o Gal1R-Gal1R) quan s’expressen per separat. Quan s’expressen junts, es formen complexos tetramèrics (heterotetràmers) formats per homodímers d’ambdós receptors (MOR-MOR-Gal1R-Gal1R).

«Aquesta estructura heterotetramèrica és encara més complexa, ja que quan s’uneixen els homodímers d’ambdós receptors i formen el macrocomplex MOR-MOR, es manté la interacció i corresponent senyalització mitjançant la seva proteïna G característica (la proteïna G inhibitòria de l’adenilat-ciclasa, o Gi)», explica el professor Vicent Casadó, membre del Departament de Bioquímica i Biomedicina Molecular i l’IBUB.

«En canvi —puntualitza—, Gal1R-Gal1R canvia la seva proteïna G inhibitòria característica per la proteïna G estimuladora de l’adenilat-ciclasa (Gs). Aquest complex oligomèric d’ordre superior conté més de deu subunitats proteiques si tenim en compte els quatre receptors, les dues proteïnes G heterotrimèriques i l’enzim adenilat-ciclasa sobre el qual actuen ambdues proteïnes G per regular a l’alça o a la baixa els nivells intracel·lulars del missatger AMP cíclic».

Determinar les característiques moleculars d’aquesta macroestructura permetria explicar el mecanisme molecular pel qual el neuropèptid galanina —amb propietats neurotròfiques i neuroprotectores— fa disminuir l’alliberament de dopamina al nucli accumbens induït pels opioides, tal com va descriure el mateix equip (Journal of Neuroscience, 2016).

«Això seria possible perquè dins de l’heteròmer, quan s’uneix al lligand de Gal1R, s’activa la proteïna Gs, que interacciona amb la mateixa adenilat-ciclasa que era inhibida per la proteïna Gi activada per MOR, de manera que contraresta els efectes secundaris que els lligands opioides produeixen en activar els receptors MOR de l’àrea tegmental ventral», detalla la investigadora Estefanía Moreno, del Departament de Bioquímica i Biomedicina Molecular i l’IBUB.

A la recerca de nous fàrmacs no addictius

Cal recordar que, en treballs anteriors, l’equip de la Facultat de Biologia i de l’IBUB ja havia demostrat que la proporció més gran d’efectes analgèsics —i no eufòrics— de l’administració de metadona fan que aquest compost sigui l’opiaci no addictiu més indicat per tractar el dolor crònic (Journal of Clinical Investigation, 2019). Això s’explicaria perquè la metadona actua preferentment sobre els receptors MOR quan no formen heteròmers amb els Gal1R i, per tant, el seu efecte és principalment perifèric.

«Ara coneixem aquesta macroestructura tetramèrica del complex de receptors, a més de les capacitats diferencials dels lligands opioides per activar MOR en funció de la formació de complexos oligomèrics amb altres receptors. Aquest coneixement facilitarà el disseny futur de fàrmacs opioides que es puguin unir amb més afinitat o bé senyalitzin de manera més eficaç les vies amb els homodímers de receptors opioides μ que amb els heterotetràmers MOR-Gal1R», detalla la investigadora Verònica Casadó-Anguera.

En concret, es tractaria de fàrmacs de receptors μ capaços de discriminar entre els homodímers d’aquests compostos i els seus heterotetràmers amb els receptors de galanina. «També es podria dissenyar una estratègia que combini lligands d’opioides amb lligands de Gal1R que s’uneixin al heterotetràmer i inhibeixin l’activació del sistema dopaminèrgic i, per tant, l’addicció. Així, previsiblement aquestes teràpies tindran més efecte analgèsic i menys activitat addictiva», conclou l’equip investigador.

Article de referència:

De Oliveira P. A.; Moreno, E.; Casajuana-Martin, N.; Casadó-Anguera, V.; Cai N. S.; Camacho-Hernandez, G. A.; Zhu, H.; Bonifazi, A.; Hall, M. D.; Weinshenker, D.; Newman, A. H.; Logothetis, D. E.; Casadó, V.; Plant L. D.; Pardo, L.; Ferré, S. “Preferential Gs protein coupling of the galanin Gal1 receptor in the μ-opioid-Gal1 receptor heterotetramer”. Pharmacological Research, juny de 2022. DOI:10.1016/j.phrs.2022.106322.