Identificada una molècula que facilitaria l'acció dels antifúngics
Els fongs són responsables d'infeccions sistèmiques potencialment mortals, fet que és especialment rellevant en pacients immunodeprimits. Els medicaments antifúngics actuals solen dirigir-se contra característiques que estan presents en els organismes infecciosos, però absents en els éssers humans. Seria factible, però, l'ús d'antifúngics que fossin dirigits contra proteïnes presents també en l'hoste humà, si es pogués aconseguir suficient especificitat perquè inhibissin només la diana fúngica.
Al laboratori estem interessats en la inhibició específica d'una família de proteïnes quinases fúngiques que són similars a la proteïna quinasa humana dependent de fosfoinosítidos 1 (PDK1). La PDK1 humana activa un grup d'altres quinases que exerceixen papers essencials en la regulació de processos relacionats amb el creixement cel·lular, la proliferació, la supervivència i el metabolisme. La interacció entre PDK1 i alguns dels seus substrats es produeix gràcies a una seqüència reguladora particular anomenada butxaca PIF.
Nosaltres hem utilitzat el llevat S. cerevisiae com un model d'altres llevats patògens, com ara C. albicans, ja que ambdues espècies de llevats posseeixen la família de proteïnes quinases relacionades amb PDK1, anomenada Pkh, que resulta essencial per a la supervivència cel·lular. La Pkh de fongs i la PDK1 humana són proteïnes molt similars i aquesta última pot exercir les funcions de la Pkh. S'ha demostrat que les proteïnes Pkh també participen en múltiples funcions cel·lulars del llevat. Hem demostrat, a més, que una reducció en la quantitat de Pkh de llevat fa que la cèl·lula de llevat sigui molt més sensible a compostos que alteren l'estructura de la paret cel·lular, i que l'absència de Pkh desencadena un procés de mort cel·lular programada.
La majoria dels inhibidors farmacològics de proteïnes quinases es dirigeixen contra una seqüència necessària per a la unió d'aquestes a l'ATP, un compost essencial per a la funció de les quinases. A causa de la similitud d'aquest lloc entre la majoria de les proteïnes quinases de múltiples espècies, com a inhibidors són freqüentment massa inespecífics. Així, els compostos dirigits contra lloc d'unió de l'ATP de la Pkh de fongs van també a inhibir la PDK1 humana, així com altres múltiples quinases humanes, produint efectes secundaris no desitjats.
En aquest treball hem identificat diferències rellevants entre les butxaques PIF de la PDK1 humana i de les proteïnes Pkh de llevat. Aquest fet ens ha portat a postular que la butxaca PIF de la Pkh1 de fongs podria ser una bona diana de compostos antifúngics, ja que podria proporcionar alta especificitat respecte al lloc equivalent de la PDK1 humana. De fet, hem descrit una nova molècula, PS77, que s'uneix específicament a la butxaca PIF de C. albicans i inhibeix preferentment Pkh de C. albicans sobre la PDK1 humana.
En conjunt, els nostres resultats aporten llum sobre 1) el potencial de la Pkh de C. albicans com una diana de compostos antifúngics, 2) la possibilitat d'utilitzar inhibidors Pkh en combinació amb fàrmacs que interaccionin amb l'estructura de la paret cel·lular dels fongs per potenciar així els seus efectes, i 3) hem demostrat que la butxaca regulador PIF de l' Pkh de C. albicans pot ser utilitzada com a diana d'antifúngics ja que pot ser reconeguda per fàrmacs que no afecten la regió PIF de la PDK1 humana.
En qualsevol cas, el compost PS77 pot ser considerat com un punt de partida per al desenvolupament de fàrmacs. És d'esperar que en el futur es puguin utilitzar estratègies similars dirigides a seqüències reguladores d'altres proteïnes quinases d'altres organismes causants d'infeccions fúngiques i parasitàries.
Referències
Pastor-Flores, D.; Schulze, J.O.; Bahí, A.; Giacometti, R.; Ferrer-Dalmau, J.; Passeron, S.; Engel, M.; Süß, E.; Casamayor, A.; Biondi, R.M. PIF-Pocket as a Target for C. albicans Pkh Selective Inhibitors. ACS Chemical Biology 8 (10): 2283–2292. 2013.
