UABDivulga - Barcelona recerca i innovació

L’arsènic inorgànic es presenta com un carcinogen molt ben establert en humans. Milions de persones s’hi troben exposades arreu del món, fonamentalment a través de l’aigua de consum contaminada per aquest compost. Encara que existeixen múltiples mecanismes d’acció pels quals l’arsènic pot exercir els seus efectes com a carcinogen, és la generació de dany oxidatiu en el DNA a partir de les espècies reactives d’oxigen derivades en el seu procés de metabolització a fi de ser  eliminat en l’organisme, on es presenta com un dels mecanismes importants a l’hora d’explicar l’aparició dels fenòmens tumorals associats a la seva exposició.
 
En aquest context, l’objectiu principal d’aquesta tesi ha estat demostrar la connexió existent entre la presència de dany oxidatiu i la carcinogènesi associada a una exposició a arsènic inorgànic. Per arribar a aquest objectiu s’ha implementat una estratègia innovadora de treball en què  s’emulen les condicions d’exposició ambiental a les quals es troben exposades les poblacions humanes.
 
Concretament, aquesta estratègia es basa a desenvolupar un model d’exposició crònica in vitro a concentracions no tòxiques d’arsènic inorgànic. A més, s’ha utilitzat un model cel·lular particular constituït per dues línies cel·lulars de fibroblasts embrionaris de ratolí genèticament iguals, una de les quals és deficient en la reparació de les lesions oxidants del DNA, presentant l’anul·lació del gen Ogg1, essent aquest un dels gens principals en la via de reparació del dany oxidatiu en el DNA.
 
Al llarg d’aquest període d’exposició crònica a concentracions de 0,5, 1 i 2 μM d’arsenit sòdic, es van avaluar diferents paràmetres en ambdues línies cel·lulars, els valors dels quals van ser comparats amb els seus corresponents controls temporals. Els dits paràmetres mesuren els nivells acumulats de dany oxidatiu reflectits en la presentació de base nitrogenada guanina oxidada (8- OH-dG), la capacitat de reparar el dany generat en el DNA, l’estudi de possibles mecanismes d’adaptació a la toxicitat exercida per l’arsènic i, finalment, l’adquisició de la identitat tumoral en ambdues línies cel·lulars al llarg d’un procés d’exposició a l’arsenit sòdic que va durar al voltant d’un any.
 
Els resultats obtinguts donen suport a la hipòtesi reflectida en l’objectiu principal. Així, les línies cel·lulars deficients en el gen Ogg1 crònicament exposades a l’arsènic mostren una acumulació progressiva de dany oxidatiu en el DNA, mentre que l’increment d’aquest dany no es detecta en la línia salvatge. Paral·lelament, l’eficiència dels mecanismes de reparació del dany induït en el DNA  es veu afectada en ambdues línies cel·lulars, manifestant-se així l’activitat cocarcinògena de l’arsènic. Pel que fa referència a l’adquisició de la identitat tumoral, trobem que l’arsènic és capaç d’induir aquesta identitat de manera primerenca en la línia deficient, el que indicaria que el dany oxidatiu en el DNA juga un paper fonamental en la carcinogènesi associada a l’exposició. Així, les cèl·lules deficients en el gen Ogg1, manifesten l’aparició d’aquesta identitat al cap de 30 setmanes d’exposició, caracteritzada per canvis morfològics, un increment en la seva capacitat de creixement, un descontrol en el seu estat de diferenciació com a cèl·lules embrionàries, l’increment en la secreció de metal·loproteases de la matriu extracel·lular, l’adquisició de la capacitat de créixer independent d’ancoratge, i la capacitat de promoure el creixement tumoral i la metàstasi com a fenomen in vitro.
 
A manera de conclusió, aquesta tesi demostra, principalment i per primera vegada, que el fons genètic referent al gen OGG1 i la inducció de la lesió en el DNA (8-OH-dG) són factors rellevants en el procés de carcinogènesi associada a l’arsènic. Indirectament, el treball posa de manifest el risc associat als individus amb polimorfismes al gen OGG1, fent-los més susceptibles a l’aparició dels efectes genotòxics i carcinògens derivats de l’exposició, i per tant amb un risc incrementat de patir els càncers lligats a l’exposició a l’arsènic.